一文不读 黑色素瘤的（新）辅助治疗

德国临床审计分析所的 van Zeijl 近期对癌症的（从新）来顺利进行疗法顺利进行了子系统综述，发此表文章发此表在 European Journal of Surgical Oncology。

东欧每年有数万人死于癌症，其发病赴援仍逐年增长，现今 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年准确赴援则有 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年准确赴援为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，手术仍是疗法的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用手术都很难全面降低准确赴援，必需借助来顺利进行疗法伎俩。

子系统靶向疗法和免疫系统疗法已被确认合理，分析者检索了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可切除癌症的之外 II/III 期临床分析，以指标（从新）来顺利进行疗法对替代性癌症的。

来顺利进行疗法

来顺利进行疗法的临床分析主要集里在集中于淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年准确赴援 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，部分临床分析针对替代性 II 期病患或 IV 期病患。疗法方式包括化疗、免疫系统疗法、效病毒、接种、效 CTLA-4 突变、效 PD-1 突变、BRAF 和 MEK 类固醇（参见图 1）。

图 1 癌症子系统疗法的发展

1． 化疗

尽管催化赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是集中于性癌症的标准疗法方案，里位求生存为 5.6～11 同月。由于既往分析样本量相当大，DTIC 和 MTIC 的还有待全面分析。

2． 免疫系统疗法

免疫系统疗法是通过作用于病患免疫系统子系统、增强免疫系统转发来对效癌症，运用于前景极佳。由于癌症是免疫系统原性最强的癌症之一，近数十年该行业分析广泛， 1995 年效病毒 a（IFNa）被批复运用于于来顺利进行疗法，2011 年开始免疫系统检查点类固醇逐渐兴起，这些免疫系统疗法有更高的催化赴援、短的不止求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 效病毒

IFNa 疗法中晚期癌症的效果并未获取确认，FDA 批复 IFNa 运用于于来顺利进行疗法是基于 1995 加拿大东北部协作组的一项随机相比较 试验（RCT），该试验说明了高口服 IFNa 尽可能延长无中风求生存（RFS）和 OS，但该分析的样本量相比相当大（n = 280）且分析说明了口服神经毒素很强。此后的 RCTs 和其他分析都最终确认 IFNa 能延长远期无集中于求生存（DMFS）和 OS。

该口服存在非议的另一个原因就是其致使的神经毒素起到致使降低了病患的求生存质量。未来分析应作出贡献辨认受益于 IFN 疗法的亚组一些人，以不致无获益一些人接受不必要的疗法。现今发现格氏试剂（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和溃疡DF病患的 RFS 和 DMFS。

此表 1 正在顺利进行或已已完成的替代性癌症来顺利进行疗法的 III 期临床分析

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200处理惨案2年PEG IFN-a 2b相比较仔细观察性分析绕道OS, RFS, QoL, 神经毒素突起态R已完成时间段20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理惨案

1 年伊匹单效

相比较1年高口服整合IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 神经毒素

突起态

C

已完成时间段

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

处理惨案

3 年伊匹单效

相比较

疗效

绕道

OS, RFS, QoL, 神经毒素

突起态

F

已完成时间段

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

处理惨案

1 年帕母单效

相比较

1 年高口服整合 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 神经毒素

突起态

R

已完成时间段

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

处理惨案

1 年帕母单效

相比较

疗效

绕道

OS, RFS

突起态

R

已完成时间段

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理惨案

1 年伊匹单效和疗效最简单纳武单效

相比较

1 年纳武单效和疗效最简单伊匹单效

绕道

OS, RFS

突起态

C

已完成时间段

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

处理惨案

1 年威罗菲尼

相比较

疗效

绕道

OS, RFS, QoL, 耐用性

突起态

C

已完成时间段

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

处理惨案

1 年约达拉菲尼或曲美替尼

相比较

疗效

绕道

OS, RFS, 耐用性

突起态

C

已完成时间段

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-已完成，PEG-格氏试剂化，IFN-效病毒，

OS-总求生存，RFS-无中风求生存，QoL-求生存疗法

2) 接种

癌症接种可诱导持续性的免疫系统催化以制止集中于。癌症细胞才会此表约达多种不同的之外效原，最理想的接种是能包含所有之外效原专用效原递呈细胞才会（APC）辨认并诱导充分的免疫系统转发。现代效原差异性和诱导的免疫系统抑制相比较弱，此时接种可能更好地发挥起到。

利用暂时性细胞才会激发的接种是典DF的个体化疗法，但制备这些接种耗时极短，这给同种异体接种的运用于留下了空间。既往临床分析说明了现今的同种异体接种的欠佳，有些甚至可能有毒，而暂时性接种前景极佳，2014 年 Wilgenhof 等利用暂时性树突突起细胞才会（DC）疗法 III/IV 期术后病患，6.4 年里位随访期过后有 1/3 病患不止求生存且少于 50% 的病患求生存。

3) 效 CTLA-4 突变

细胞才会神经毒素 T 细胞才会之外效原 4（CTLA-4）是免疫系统检查点特异性类固醇，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 细胞才会机能，进而削弱病患自身的免疫系统催化。伊匹单效可以阻碍 CTLA-4 起到，促进 T 细胞才会诱导和转化。临床医生无需惧怕伊匹单效的症突起，最常见的不当催化包括腹泻、结肠炎、内分泌子系统副催化（如垂体机能有所减少、甲突起腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度疲累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均说明了伊匹单效显著降低 III-IV 期病患里位 OS，28.5% 的病患病症获取了控制。因此东欧药品总局（EMA）于 2011 年批复伊匹单效运用于于 III 和 IV 期不应切除癌症病患的疗法。现今有数项临床分析仍在顺利进行，以分析不同口服伊匹单效针对不同依此病患的。

4) 效 PD-1 突变

某类死亡免疫系统-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞才会此表面的 T 细胞才会共抑制特异性。情况下组织里 PD-1 与其化合物 PD-L1 结合后尽可能抑制过多的免疫系统转发，维持免疫系统耐受。癌症细胞才会此表约达 PD-L1 尽可能抑制 T 细胞才会诱导和转化，效 PD-1 突变尽可能阻碍这一起到。

相比伊匹单效，效 PD-1 突变的症突起较少发生但神经毒素更为，主要的症突起包括腹泻、结肠炎、肝病甚至肝衰竭、内分泌病症、鼻窦炎、肾机能有所减少以及红肿、瘙痒症等皮尘神经毒素催化。

2015 年 EMA 批复效 PD-1 突变纳武单效和帕母单效运用于于疗法不应切除的 IIIc 和 IV 期癌症，同年 FDA 批复联合运用于纳武单效和伊匹单效疗法中晚期癌症。分析确认纳武单效显著降低 BRAF 野生DF病患的 OS 和 PFS，随后研究小组着手了数项之外临床分析比较效 PD-1 突变与效 CTLA-4 突变或 IFNa 的，以及效 PD-1 突变运用于于可切除中晚期癌症病患的，现今试验仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

约 50% 的癌症病患存在 BRAF 突变，突变与日照有关。作用于的脱氧核糖核酸激酶 BRAF 通过作用于丝裂原诱导免疫系统激酶（MAPK）通路在细胞才会转化里发挥重要起到，而 MEK 是 MAPK 通路上游的酪氨酸激酶。

分析说明了 BRAF 类固醇威罗菲尼和约达拉菲尼尽可能诱导 III-IV 期 BRAF 突变的病患激发强烈的转发，但 6～8 同月后病患才会出现耐药性和病症实质性，这种耐药性部分是由于 BRAF 于是又作用于或 MEK 突变（参见图 2）。

联合运用于 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇尽可能延长 PFS 和 OS，减少催化赴援。常见的口服副催化包括黄疸、疲累、皮尘病、烦躁和腹泻，BRAF 类固醇还能诱导尘损害，如红肿、光敏、过多1]，甚至皮尘。

图 2 BRAF 类固醇发生耐药性的原理

从新来顺利进行疗法

从新来顺利进行疗法不仅能减少实体的预后，还能降低手术切除赴援和大面积控制赴援，其尽可能通过监测催化和术后病理顺利进行指标，对从新来顺利进行疗法不转发的病患可以改用更合适的处理惨案。替代性癌症的从新来顺利进行疗法还处在现代阶段，以免疫系统疗法为主，包括效病毒、效 CTLA-4 突变、效 PD-1 突变、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，之外临床分析仍在顺利进行里。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批复运用于于疗法中晚期癌症。T-VEC 尽可能在细胞才会里复制并刺激这些细胞才会激发淋巴细胞才会-巨噬细胞才会集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞才会裂解时 GM-CSF 被被囚。）

小结

（从新）来顺利进行疗法在中晚期癌症的极佳引起了广泛的关心，大家都在翘首期待 III 期临床分析的正确性结果，鉴于后期试验仔细观察到的不当惨案致使影响病患境遇质量，在关心 RFS 和 OS 的同时，也要肯定求生存质量的指标。

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编辑： 汪宇慧